Dywersanci i żandarmi, czyli Nobel z medycyny

Państwo policyjne jest dysfunkcjonalne. Podobnie organizm. Co się dzieje, gdy jego układ odpornościowy ma nadmierną władzę?

Chroniczne zmęczenie, bóle stawów, toczeń, wysypki, bielactwo, łuszczyca, celiakia, cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane, przewlekłe stany zapalne żołądka, wątroby, jelit, nerek, tarczycy i reumatyzm to tylko część z około 80 chorób autoimmunologicznych. Dopadają coraz więcej osób – w krajach rozwiniętych już co dziesiątą (z czego ponad trzy czwarte to kobiety).

Mają różne przyczyny (genetyka i środowisko, infekcje, leki, dieta, palenie, chemia) ale wspólny mianownik – są nieuleczalne. Cała bateria środków (m.in. leki przeciwzapalne) serwowanych pacjentom cierpiącym na powyższe choroby łagodzi ich przebieg, ale nie eliminuje przyczyny.

Test lojalności – zdajesz lub znikasz

Kolejny wspólny mianownik? Mechanizm: każda choroba autoimmunologiczna to jakby wojna domowa w organizmie, gdzie jedne komórki niszczą bez potrzeby inne.

Skąd się biorą rebelianci?

Zacznijmy od tego, że nasz organizm to pole bitwy. Każdego dnia przenikają do niego wrogie mikroorganizmy. To, że nie chorujemy ciągle, jest zasługą układu odpornościowego i jego sił porządkowych. W ich skład wchodzą m.in. limfocyty T pełniące różne funkcje:

– pomocnicze (Th), które nieustannie patrolują organizm, wykryją groźnych intruzów i alarmują

– limfocyty cytotoksyczne (Tc), które – podobnie jak limfocyty NK (Natural Killer) – niszczą komórki zainfekowane wirusem lub innymi patogenami. Limfocyty-zabójcy mogą też atakować komórki nowotworowe.

Pierwsze mają na powierzchni białko CD4, drugie – CD8. Jedne i drugie powstają w szpiku kostnym, skąd migrują do grasicy – to mały (25 gramów), lecz ważny gruczoł skryty tuż za mostkiem blisko serca. Nim trafią do krwiobiegu, limfocyty przechodzą w grasicy test lojalności – te, które błędnie wskażą zdrowe komórki organizmu jako szkodliwe lub obce – są usuwane. Tak działa system tzw. centralnej tolerancji immunologicznej.

Komórki, które tłumią zamieszki

A co, jeśli mechanizm eliminacji zawiedzie? Część naukowców od początku sądziła, że układ odpornościowy musi się z tym liczyć i mieć żandarmerię – limfocyty wyspecjalizowane w tłumieniu dywersantów, czyli limfocytów atakujących zdrowe komórki. Takich żandarmów nazwano limfocytami supresorowymi, ale brakowało dowodów na ich istnienie.

Tym, który nie zwątpił, był Japończyk Shimon Sakaguchi z Uniwersytetu w Osace.

Jak najłatwiej poznać funkcję jakiegoś narządu? Usuwając go. W latach 80. Sakaguchi wziął lancet i usunął grasicę u mysich noworodków, które szybko zapadły na wiele chorób autoimmunologicznych. Ale równie szybko ozdrowiały, gdy wstrzyknął im limfocyty T od zdrowych myszy. Wniosek? Wśród limfocytów muszą być takie, które tłumią zamieszki.

10 lat zajęło mu wyizolowanie tych żandarmów. Okazało się, że mają na powierzchni dwa białka – CD4 i CD25. Takie limfocyty nazwano regulatorowymi (Treg).

Ten sam gen u myszy i ludzi

Wciąż nie wszyscy w nie wierzyli. Ale z początkiem lat 90. Amerykanie Mary Brunkow z Instytutu Biologii w Seattle i Fred Ramsdell z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles postanowili pójść tropem ciekawej mutacji – miały ją napromieniowane myszy. Lecz tylko samce. Co znaczyło, że ta mutacja recesywna leży na chromosomie X (samce mają po jednym, samice po dwa, a wystarczy jedna dobra kopia). Nazwano ją scurfy (ang. łuszczący się), bo wywoływała łuszczycę, klasyczną chorobę autoimmunologiczną. Po kilku latach ustalono, że za scurfy odpowiada nieznany wcześniej gen FOXP3 (od forkhead box P3). Ważny, bo regulujący aktywność innych genów.

A może FOXP3 ma jakiś ludzki odpowiednik?

Brunkow i Ramsdell wytypowali IPEX, rzadką chorobę autoimmunologiczną dotykającą chłopców i przejawiającą się m.in. nieuleczalną biegunką i egzemą (zapaleniem skóry). Trafili – winnym okazał się też gen FOXP3 kontrolujący rozwój limfocytów T regulatorowych. Czy raczej blokująca Treg mutacja.

Przyboczna gwardia nowotworów

Cała trójka, Sakaguchi, Brunkow i Ramsdell dowiodła, że prócz centralnego istnieje też drugi – obwodowy mechanizm tolerancji immunologicznej. Jego trzon tworzą oddziały żandarmów, czyli limfocytów Treg zapobiegających atakowaniu własnych tkanek organizmu przez inne limfocyty T.

To odkrycie zasługuje na Nobla także z uwagi na potencjał terapeutyczny – może ułatwić rozprawienie się z chorobami autoimmunologicznymi, ale też niektórymi nowotworami. Okazało się, że w swym biologicznym sprycie nowotwory potrafią przeciągnąć limfocyty T regulatorowe na swoją stronę – czynią z nich gwardię przyboczną. Duża koncentracja Treg osłabia odpowiedź układu odpornościowego (np. tworząc wokół guza barierę fizyczną i biologiczną) lub wręcz oślepia go (prezentując komórki rakowe jako zdrowe). Przekabacone limfocyty wspomagają podział komórek nowotworowych i ich migrację (przerzuty).

Skuteczne wykorzystanie tej wiedzy będzie godne kolejnego Nobla.

Główne wnioski

1. Zbyt aktywny układ odpornościowy z oręża staje się problemem i przyczyną wielu nieuleczalnych chorób, jak cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane, Choroba Gravesa-Basedowa, Leśniowskiego-Crohna, Hashimoto, łuszczyca, bielactwo, lupus i inne.
2. Japończyk Shimon Sakaguchi i Amerykanie Mary E. Brunkow oraz Fred Ramsdell odkryli, że prócz centralnego istnieje też drugi – obwodowy mechanizm tolerancji immunologicznej. To jakby dodatkowe zabezpieczenie organizmu przed atakiem jego własnych komórek. Funkcję ochronną pełnią tu limfocyty T regulatorowe (Treg), zwane wcześniej supresorowymi.
3. Te odkrycia mogą umożliwić leczenie chorób autoimmunologicznych, ale też nowotworów, które czynią z komórek Treg swą gwardię przyboczną – wykorzystują je do szybszej ekspansji i przerzutów w ciele chorego.